Герпесвирусные инфекции у беременных. Терапевтическая тактика

Л.Б. Кистенева  

Герпесвирусные инфекции у беременных. Терапевтическая тактика   

Герпесвирусные инфекции (ГВИ), ассоциированные с цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом простого герпеса 1-2 типа (ВПГ), перенесенные женщиной во время беременности, повышают риск внутриутробного поражения  плода, развития патологии различных органов, формирования иммунодефицитов в постнатальном периоде. Для  ГВИ характерна длительная, пожизненная персистенции вируса с периодической реактивацией и перемежающимся вирусовыделением.  

Факторами риска перинатального инфицирования плода являются: наличие активной ГВИ у матери, высокий уровень виремии, иммунодефицитное состояние матери, повышенная проницаемость фетоплацентарного барьера.  

Патогенез ГВИ определяется взаимодействием между иммунным ответом хозяина и вирусной репликацией. Форма материнской инфекции является главным патогенетическим фактором для врожденной инфекции. Первичная инфекция (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ  ассоциированная) несет самый высокий риск неонатальной герпетической инфекции, которая является редким, но потенциально разрушительным заболеванием для здоровых новорожденных. 

Первичная ГВИ в первой половине беременности является причиной большинства врожденных инфекций. Инфицируются 30-50% плодов, и до половины зараженных плодов будет иметь неврологические осложнения нейросенсорной или при рождении или позже в жизни.  

Принято считать, что распространение ЦМВИ выше в развивающихся странах и среди низших социально-экономических слоев более развитых наций. Распространенность антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста колеблется в разных регионах мира от 40 до 100%. ЦМВ является одним из наиболее значимых вирусных патогенов во время беременности. Может приводить к нарушению эмбриогенеза, спонтанным абортам, плацентарной недостаточности, врожденной патологии плода  и новорожденного. Риск неблагоприятных последствий  высок и при тяжелых, и при субклинических вариантах цитомегалии.  

Задачи, которые ставятся при лечении больных с  ГВИ, состоят в том, чтобы добиться прекращения продуктивной вирусной репликации и вирусной экскреции, перевести инфекцию в стадию латенции и способствовать установлению контроля иммунной системы организма по недопущению активизации   инфекции. 

Лечебно-профилактические мероприятия при активных формах ГВИ  разрабатываются отдельно для женщин репродуктивного возраста вне беременности, для беременных женщин и новорожденных. Терапия ГВИ у беременных является сложной проблемой, так как необходимо  соблюдать повышенные требования безопасности при применении противовирусных химиопрепаратов, исключающие риск нежелательных явлений для плода.  

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ  ИНФЕКЦИЯ 

В качестве противовирусных химиопрепаратов для лечения цитомегаловирусной инфеции (ЦМВИ) используются аналоги нуклеотидов, принцип действия которых состоит в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК ЦМВ и, следовательно, являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК. Основным химиопрепаратом этого класса являются пуриновый ациклический нуклеозид  – ганцикловир (цимевен), и фоскарнет (фоскавир). Клинические испытания нового противовирусного препарата Валганцикловира (пероральная форма) также показали его высокую терапевтическую эффективность. Однако, фактически  ганцикловир не может применяться у беременных и новорожденных из-за его токсичности, поэтому вполне оправдан поиск средств иммунокорригирующей терапии, целью которой является оптимизация иммунного ответа и постепенное снижение вирусной репликации. 

Оценка результатов применения ацикловира при ЦМВИ противоречива.   Ацикловир проявляет активность,  оказывая вирусостатическое  действие, только под влиянием фермента вируса, действует исключительно в пораженной вирусом клетке Применение ацикловира у беременных оправдано и обязательно только при диссеминированных формах ГВИ с развитием гепатита или энцефалита.  

В настоящее время для пассивной иммунопрофилактики и лечения ЦМВИ применяют гипериммунные препараты содержащие антитела к ЦМВ (иммуноглобулины), основанием для использования которых послужило то, что вследствие широкого распространения ЦМВ в популяции  абсолютное большинство доноров содержат в крови специфические антитела к данному вирусу.  Титр антител цитомегаловирусного гипериммунного глобулина в 4-8 раз выше титра неселекционированного иммуноглобулина.  Ранее механизм действия иммуноглобулинов объясняли их заместительным эффектом, затем было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают как иммуномодулирующим и антитоксическим действием, так и  активируют фагоцитарные реакции.   Показано также, что ЦМВ-гипериммунный глобулин человека не только нейтрализует активность вируса, но и ингибирует индуцируемую ЦМВ внутриклеточную активность NF–kB, Sp-1 и P13-K, то есть аномальные клеточные сигналы, обусловливающие клеточную пролиферацию. Положительный эффект иммунотерапии у беременных женщин с применением нормального иммуноглобулина человека выражается в исчезновении виремии у беременных и рождении детей без клинических признаков врожденной ЦМВИ. 

Для лечения ЦМВИ у беременных используют специфические иммуномодулирующие препараты (серии отечественного нормального человеческого иммуноглобулина с высоким титром антител к цитомегаловирусу (в ИФА 1:64000) (для в/в и в/м введения), гипериммунный гамма-глобулин анти-CMV человеческий, Неоцитотект (фирма «Биотест», ФРГ) (для в/в введения),  иммуноглобулин 4-го поколения «Актагам» (Швейцария) (в/в введение), обладающий высоким иммуномоделирующим эффектом, пентаглобин, габриглобин, сандоглобулин. Препараты иммуноглобулина противопоказаны больным с повышенной     чувствительностью  к иммуноглобулину человека. 

Слабая индукция интерферона при ГВИ, способность интерферона подавлять репликацию вируса в организме человека объясняет необходимость назначения препаратов интерферона или индукторов интерферона.  Применение интерферонов как противовирусных препаратов и иммуномодуляторов при лечении ГВИ у беременных приводит к позитивным результатам (Виферон, Генферон). Так, сотрудниками НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского и рядом авторов были изучены  результаты включения в комплексную терапию беременных с ЦМВИ в качестве иммуномодулирующего и интерферонкорригирующего компонента препарата  Виферона®  и отмечен положительный эффект по предотвращению внутриутробного инфицирования. Положительный эффект иммуноглобулина  и Виферона® у беременных с ЦМВИ в улучшении прогноза для плода и новорожденного отмечают и другие авторы. 

В последнее время разрабатываются подходы к внутриматочной терапии плода у беременных с ЦМВИ. Так, H. Mаtsuda с соавторами. (2004) сообщали об    инъекционном введении анти-ЦМВ иммуноглобулина в абдоминальную полость плода женщины  с 29-недельной беременностью, в сыворотке крови которой и амниотической жидкости плода была обнаружена ДНК CMV. Исследование крови плода выявило анемию, гипопротеинемию и изменение печеночных ферментов. Результаты проведенной терапии оказались положительными: ребенок родился здоровым. 

      Результаты проведенных наблюдений и исследований свидетельствуют об определенной эффективности комбинированной терапии из двух препаратов, обладающих разным механизмом действия. Полученные данные о нарушениях  иммунном статусе, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета при ЦМВИ послужили основанием для применения иммуномодуляторов (тактивин, тималин, имунофан и др.). 

ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС 

В последние годы растет заболеваемость ВПГ1– ассоциированной инфекции с орально-лабиальной передачей и генитальным герпесом (ВПГ1 или ВПГ2 –ассоциированным)  во время беременности. Эффективная  регистрация первичных форм ГВИ отсутствует. Профилактические меры ограничены. Роль рутинного серологического тестирования неясна.  

Основной проблемой, связанной с генитальным герпесом во время беременности является возможная передача инфекции новорожденному при естественном родоразрешении. Риск неонатальной передачи ВПГ у женщин, впервые инфицированных генитальным герпесом незадолго до родов составляет 30-50%. 

ВЕТРЯНАЯ ОСПА 

Уровень заболеваемости ветряной оспой при беременности не выше, чем у здоровых взрослых и составляет 1-3 случая на 1000 беременностей. Однако беременные женщины подвергаются повышенному риску развития осложнений. Потенциально тяжелым осложнением ветряной оспы у беременных женщин, является развитие  пневмонии (10-20%). Кроме того существует очень высокий риск неонатальной ветряной оспы  у ребенка, рожденного у женщины с ветряной оспой, а также риск врожденного «синдрома ветряной оспы», если материнская инфекция была в начале беременности 

Опоясывающий герпес во время беременности менее заразен, чем ветряная оспа, и  не связан с  врожденной ветряной  оспой.  

При первичном генитальном герпесе у беременной, возникшем за месяц до родов, с целью  профилактики неонатального герпеса рекомендуется прием ацикловира в стандартной дозировке  вплоть до дня родов. 

Ацикловир и валацикловир являются противовирусными препаратами, активными в отношении ВПГ 1-2 и вируса ветряной оспы, эффективность  и безопасность этих препаратов во время беременности  для подавления рецидивирующего генитального герпеса неоднократно доказана.  

Ацикловир традиционно рассматривается в качестве препарата выбора при беременности, однако валацикловир, являющийся про-препаратом ацикловир обладает преимуществом за счет снижения кратности приема. Он быстро и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин (незаменимая аминокислота).  

За последние пять лет появилось совсем немного новых публикаций об эффективности пероральных противовирусных препаратов у  беременных женщин с вирусом простого герпеса,  с герпес зостер или с ветрянкой.