Витагерпавак — инактивированная специфическая вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунопрофилактики при хронической герпетической инфекции — Vita Farma
Назад

Витагерпавак — инактивированная специфическая вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунопрофилактики при хронической герпетической инфекции

Категория:

Баринский И.Ф., Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М., Сергеев О.В., Махмудов Ф.Р., Мордвинцева Э.Ю. 

ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва 

Хроническая герпетическая инфекция является широко распространенным в мире заболеванием. 90 % населения планеты являю носителями вируса герпеса простого (ВПГ). 

Хроническая герпетическая инфекция — это иммунодефицитное заболевание с пожизненной персистенцией вируса в клетках ганглиев, характеризуется периодическими обострениями с появлением клинических признаков, локализующихся на постоянных для каждого больного «Locus minoris» — (глаза, кожа, слизистая гениталий и т.д.). 

Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8 % и занимает второе место среди вирусных инфекций после показателя смертности от гриппа.  

В США, где, в отличие от России, осуществляется официальная регистрация всех клинических форм герпетической инфекции, зарегистрировано свыше 20 млн. больных только генитальным герпесом. В России с 1994 года ведётся учёт заболеваемости генитальным герпесом. В 1998 году выявлено 14,1 случаев генитального герпеса на 100 000 жителей. 

В России число госпитализированных больных с диагнозом герпетическая инфекция ежегодно превышает 2,5 млн. человек. К офтальмологам ежегодно обращается свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса; вирус простого герпеса (ВПГ) обуславливает 60 % от общего числа поражений роговицы. 

По наблюдениям профессора А.А. Каспарова (НИИ глазных болезней МЗ РФ) за 500 больными с офтальмогерпесом в течение 10 лет, ежегодные рецидивы заболевания наблюдались у каждого второго пациента, 2-3 рецидива и более в год выявлялись у каждого пятого пациента. Больные хроническими герпетическими поражениями кожных покровов, а так же больные генитальным герпесом составляют 1 % от всего населения России. 

Герпесвирусная этиология прослеживается у 10 % всех энцефалитов и 20 % менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при менингоэнцефалитах герпетической этиологии составляет до 80 %. 

Данные наших многолетних наблюдений, а также данные литературы позволили сделать вывод о том, что средства, применяемые для лечения острых проявлений заболевания, включая длительное многомесячное применение противовирусных химиопрепаратов, не способны предотвратить возникновение рецидива после провоцирующих факторов (охлаждение, инсоляция, сопутствующие острые заболевания другой этиологии и т.д.), снижающих активность реакций иммунитета на фоне пожизненной персистенции вируса герпеса и обусловленного этим иммунодефицитного состояния. Противовирусные химиопрепараты, как правило, подавляют активность вируса на слизистых и коже и не влияют на вирусы, находящиеся в  ганглиях,  тем  самым   вызывая у  штаммов ВПГ  «привыкание»  к  повторному применению лекарства (резистентные формы). 

Герпетическая инфекция при всей ее тяжести и, чаще других, неблагоприятном прогнозе является одним из немногих вирусных заболеваний, при которых успешно применяются вакцины, направленные на активацию и модуляцию реакций иммунитета (клеточных факторов), так как специфическая иммунотерапия позволяет провести коррекцию нарушенных, при персистентных ВПГ-инфекциях, звеньев иммунной системы. В этом отношении специфические инактивированные вакцины являются наиболее адекватным инструментом такого типа иммунокоррекции. 

В России в 60 годы прошлого столетия была создана первая в мире вакцина против ВПГ 1 и 2 типов, обладающая выраженным терапевтическим эффектом. 

Результаты наших многолетних исследований свидетельствуют о
перспективности использования убитых формалином вирусных вакцин для
терапевтического применения, в том числе при рецидивирующей
хронической герпетической инфекции, обусловленной вирусами простого
герпеса 1 и 2 типов, с различной локализацией клинических проявлений
заболевания.
            Интерферон в сыворотке крови больных не продуцировался ни во время рецидивов заболевания, ни в межрецидивный период. Исследование же способности лейкоцитов больных к выработке интерферона в опытах in vitro («интерфероновая реакция лейкоцитов» — ИРЛ) показало, что она почти в 4 раза ниже, чем у здоровых того же возраста (р < 0,001). 

 Вирусемия является транзиторным, но весьма важным этапом в патогенезе герпетической инфекции. При этом герпесвирусы обнаруживаются вирусологически и методом ПЦР как в лейкоцитах, так и в плазме крови больных, особенно при герпетических энцефалитах. В НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН были обследованы 50 больных рецидивирующим генитальным герпесом и офтальмогерпесом, вирус обнаруживали методом ПЦР в крови 9 больных (18 %), из них у 8 больных в лейкоцитах крови и у 1 — в плазме. При этом данные подтверждены в опытах выделения вируса. По данным, полученным методом флюоресцирующих антител (МФА), вирусемия выявлялась более чем у половины обследованных (28 из 50 случаев). Как непосредственно после вакцинации, так и в отдаленные сроки (6 мес. после вакцинации) вирусемию у обследованных больных методом ПЦР не обнаруживали, а методом МФА выявляли в лейкоцитах крови в 6 из 50 случаев. 

Таким образом, в патогенезе герпетических инфекций большую роль играет активное участие иммунной системы, повреждения которой ВПГ приводят к развитию иммунодефицитного состояния. 

Вакцина для терапии хронической герпетической инфекции и профилактики рецидивов заболевания была разработана в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в 60 гг. прошлого столетия и использовалась в лечебной практике в СССР с 1985 г. Вакцина — препарат, содержащий антигены ВПГ 1 и 2 типа, при применении по специально разработанной схеме вызывает эффект иммунокоррекции и тем самым восстанавливает защитные силы организма. 

Производство препарата в России осуществляется с 1994 г. НИИ вакцин и сывороток (НИИ ВС), г. Санкт-Петербург. 

В 2003 г. на «Фирме «Витафарма» (г. Москва) осуществлено освоение производства вакцины против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов -«Витагерпавак». 

Впервые разработана технология производства вакцины против ВПГ 1 и 2 типов на стандартизованной в мировой практике линии клеток Vero В, рекомендованной ВОЗ в качестве субстрата для получения вирусных вакцин. Технология производства вакцины в клетках Vero В не просто позволяет сохранить антигенные свойства вакцины, но и позволила создать стандартный, более иммуногенный препарат. 

Вакцина представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутрикожного введения. Содержит специфические антигены вирусов простого герпеса  1 и 2 типов, полученные путем репродукции в культуре перевиваемых клеток Vero В, инактивированные формалином и лиофилизированные в сахарозо-желатозной среде. 

В процессе доклинических исследований новой вакцины «Витагерпавак» препарат был изучен по следующим показаниям: стерильность, а также токсичность, пирогенность, специфическая безопасность, иммуногенность в стандартных опытах на лабораторных животных (мышах, крысах, морских свинках, кроликах). В ходе испытаний, проведенных в спецлабораториях ГИСК им. Л.А. Тарасевича на животных, было установлено, что вакцина «Витагерпавак» стерильна, не токсична, не пирогенна, безопасна, при этом обладает высокой специфической активностью. Показатель индекса нейтрализации сывороток иммунных белых крыс, привитых вакциной «Витагерпавак» — 2,5 lg для ВПГ 1 типа и 2,0 lg для ВПГ 2 типа. 

Изучение специфических клеточных и гуморальных реакций иммунитета после вакцинации животных проводили первоначально на модели хронического герпетического кератита кроликов (98 животных). Вакцинация кроликов, хронически инфицированных ВПГ-1, сопровождалась усилением в 3-4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета: реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакции задержки миграции лейкоцитов (РЗМЛ). При этом высокий уровень В-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и РСК) оставался неизменным. Увеличение активности РБТЛ на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций) животных, хронически инфицированных ВПГ. 

Результаты противорецидивной терапии, проведенной вакциной против герпеса простого, по данным профессора А.А. Каспарова (НИИ глазных болезней РАМН), показали высокий и достоверный терапевтический эффект. Так, из 114 больных офтальмогерпесом с часто рецидивирующими формами заболевания, рецидивы заболевания полностью прекратились у 71 больного (63 %), их частота стала достоверно реже у 32 (27 %) и не изменилась у 11 (10 %). Статистическая обработка результатов показала снижение частоты рецидивов в 5 раз и уменьшение длительности рецидивов в 3,2 раза в расчете на 1 больного, страдающего герпетическими кератитами, иридоциклитами и кератоиридоциклитами. Внутрикожное введение вакцины больным офтальмогерпесом в «холодном» периоде заболевания в виде 2-х курсов вакцинации в год существенно не влияло на уровень специфических IgM и IgG в сыворотке крови, но увеличивало уровень IgА в слезной жидкости. Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало их усиление, выявляемое в реакции бласттрансформации лейкоцитов в ответ на антиген вируса простого герпеса и в реакции задержки миграции лейкоцитов на этот же антиген. 

При исследовании крови больных герпесом методами ПЦР и МФА было выявлено, что инактивированная вакцина, используемая интрадермально, устраняла вирусемию у всех 27 больных генитальным герпесом и у 71 больного офтальмогерпесом. Во время вакцинации больных офтальмогерпесом прекращение вирусемии совпадало с появлением очаговой реакции на ретине. Известно, что при внутрикожной вакцинации при герпетической инфекции на месте введения вакцины образуется папула как следствие реакции гиперчувствительности замедленного типа у больных на введение инактивированного антигена вируса. Проявления системного характера герпетического заболевания глаз выражаются очаговыми реакциями на ретине глаза, что в определенной степени является диагностическим признаком наличия герпетической инфекции у пациента. В связи с этим профессором А.А. Каспаровым было предложено использовать инактивированную герпетическую вакцину для диагностики герпетического иридоциклита,   а   также   герпетических   поражений   увеального   тракта и ретины. 

В исследованиях Л.А. Марченко (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН), проведенных на 200 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), уже через 6 месяцев после вакцинотерапии у 31,5 % заболевших наблюдалось значительное улучшение — ремиссия (увеличение межрецидивного периода в 3 раза — до 7 мес.), у 58 % — улучшение (ремиссии увеличивались в 1,5 — 2 раза) и только у 10 % больных терапевтический эффект был слабо выражен или отсутствовал. 77 из 200 больных наблюдали через 2 года после регулярной (дважды в год) вакцинации. При этом у 40 больных (52 %) клинические симптомы РГГ полностью отсутствовали. Подавляющее же большинство из 200 больных прекратило лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации. 

По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожно-венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), после регулярного применения вакцины у 133 больных РГГ ремиссии имели четкую тенденцию к увеличению, рецидивы отсутствовали в течение 1 — 3 лет. Эти же авторы обследовали 34 больных с РГГ через 10 лет после четырехлетней регулярной вакцинации. Полное излечение наблюдалось у 6 человек, значительное улучшение — у 20 человек. 

 

Таблица 1. Динамика клинических показателей у больных с кожной и генитальной формой 
                   герпетической инфекции (по данным А.Л. Тищенко, Н.С. Сергеевой, 2004) 

Клинические показатели  До вакцинации  После вакцинации 
Длительность ремиссии  2 месяца  6 месяцев у 63 % пациентов 
Частота рецидивов  4-9 раз в год  2-3 раза в год 
Длительность рецидива  3-8 дней  2-3 дня 

Продление ремиссии у больных с кожной формой герпетической инфекции наблюдалось у 61 %, с генитальной формой — у 64 %. 

Следует отметить, что обострения герпетической инфекции после вакцинации носили слабо выраженный характер, по сравнению с обычной клинической картиной, а именно: врачи-исследователи наблюдали уменьшение средней продолжительности рецидива заболевания, значительное снижение или исчезновение субъективного симптомокомплекса (зуд, жжение, боль, лихорадка и т.д.), полную или частичную элиминацию продромального периода, а также симптомов вирусемии. Согласно современной классификации клинических форм рецидивирующего герпеса, новые рецидивы у данных больных можно рассматривать как абортивную форму герпетической инфекции, возникающую на фоне или после применения антигерпетических препаратов. Таким образом, новая вакцина «Витагерпавак» по результатам доклинического и клинического изучения А.Л. Тищенко, Н.С. Сергеевой (2004) обладает хорошей переносимостью при введении пациентам, а также выраженной лечебной эффективностью. 

Применение вакцины «Витагерпавак» без иммуномодулятора показало, что через 6 месяцев после их применения у 61 больного с хронической генитальной герпетической инфекцией у 19 больных (31,1%) было значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза), у 35 больных (57,3%) — улучшение (ремиссия увеличилась в 1,5-2 раза) и только у 7 (11,6%) терапевтический эффект был слабо выражен или отсутствовал. Ни у одного из больных не наблюдалось признаков поствакцинальных реакций общего или местного характера сразу после введения вакцины, через 10 дней, а также через 6 месяцев после окончания вакцинации. 

Учитывая полученные нами ранее данные о снижении ряда показателей иммунного статуса у больных с рецидивирующим генитальным герпесом, нами было проведено сравнительное клинико-иммунологическое обследование больных по двум схемам. Пациенты были разделены на две группы, каждой из которых было проведено лечение вакциной «Витагерпавак»: пациентам первой группы (28 больных) назначали вакцину в сочетании с гиафероном, пациентам второй группы (25 больных) — только вакцину. 

Во избежание провокации рецидива нами рекомендуется следующая схема терапии, проводимая в период ремиссии: 

  • курс гиаферона по  1  суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней;  
  • на  8-е  сутки  терапии  гиафероном проводят  1-ю инъекцию вакцины  «Витагерпавак»; 
  • 2-ю и последующие инъекции вакцины «Витагерпавак» назначают с интервалом 7-10 дней. 

Эффективность проведенного лечения оценивали по уменьшению длительности и интенсивности клинических проявлений простого герпеса во время рецидивов, по сокращению продромального периода и болевого синдрома, по увеличению длительности межрецидивного периода до 6 месяцев после начала лечения. Как видно из таблицы 2, эффективность комбинированной терапии во всех группах была выше, чем при монотерапии. При этом предложенная схема комбинированного лечения на фоне вакцинации позволяет повысить эффективность проводимого лечения и получить выраженный положительный эффект более чем в 95% случаев. Таким образом, проведенные исследования показали преимущество комбинированного применения вакцины «Витагерпавак» и иммуномодулятора «Гиаферон» по сарвнению с вакцинотерапией. 

Таблица 2. Результаты комбинированного лечения больных рецидивирующим генитальным герпесом вакциной Витагерпавак в сочетании с иммуномодулятором гиаферон 

 

 

 

Противорецидивный эффект  
Схема терапии 

  

Значительное улучшение   Улучшение   Без эффекта  
 

 

абс.     абс.     абс.    
Витагерпавак + гиаферон (n = 28)  21   39,3*     57,1     3,6*  
Витагерпавак (= 25)    28,0   14   56,0     16,0  

 

Выводы и рекомендации. 

  1. Внутрикожные инъекции вакцины «Витагерпавак» хорошо переносятся больными и не вызывают выраженной местно-раздражающей или любой другой системной реакции, которую можно было бы отнести к токсическим, тяжелым аллергическим или другим неблагоприятным влияниям препарата на организм человека. Препарат «Витагерпавак»  нетоксичен,ареактогенен.
  2. Исходя  изрезультатов  клинических  испытаний,  эффективность
    вакцины  не вызывает сомнений.  Клиническая эффективность у больных
    хронической   герпетической   инфекцией,   тяжелой,   часто   рецидивирующей
    формой, очевидна. Удалось добиться продления ремиссии с кожной формой
    у 61% больных, с генитальной у 64% больных. Рецидивы, возникавшие у
    больных, получавших препарат «Витагерпавак» носили абортивный характер,
    были     менее     продолжительными     и     характеризовались     снижением
    интенсивности     субъективного     и     объективного     симптомокомплекса,
    продромального периода и симптомов вирусемии. 
  3. Рекомендуемая схема применения противогерпетической вакцины,
    согласно     инструкции     и      проведенным      клиническим      испытаниям,
    предусматривает   вакцинацию   курсом   из   5   внутрикожных   инъекций  с
    интервалом не менее 7-10 дней на фоне ремиссии заболевания и не ранее чем
    через 5 дней после полного исчезновения клинических признаков рецидива
    герпетической инфекции. 

Вакцинация способствовала, восстановлению функциональной активности лимфоцитов крови больных, а также высокой активности NK-клеток (нормальные киллеры). 

 

Литература 

  1.  Баринский И.Ф., Шубладзе А.К. — в кн. «Этиология хронических вирусных ней- роинфекций», М, Мед., 1984, с. 51. 
  1.  Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Грибенюк С.В. — в кн. «ГЕРПЕС» (этиология, диагностика, лечение) М., Мед., 1986, с. 351. 

Грибенча С.В., Игнатьев Г.М. с соавт. Вопр.вирус. 1985, 2, сс. 183-185. 

  1. Баринскйй И.Ф.,Каспаров   А.А.,Лазаренко А.А. и соавт. Журнал микробиологии, 1999, № 6, сс. 98-102.  
  2. Баринский И.Ф.,Карпович   Л.Г.,Губанова Е.И. и соавт. Вопросы вирусологии, 2000, т.45, № 1, се. 30-33. 
  3. Баринскйй И.Ф.,Каспаров   А.А., Лазаренко А.А., Платонова А.Л., Давыдова А.А., Белкина И.В., Сивак  В.В.,  Хорошева  Т.В.,  Мордвинцева  Э.Ю. Инактивированная специфическаявакцинакаксредство иммунопро-филактики      при      хронических      вирусных      инфекциях Биопрепараты. 2002, № 2 (6), ее. 18-21. 
  4. Баринский И.Ф., Сидорович И.Г., Лазаренко А.А. и соавт. Иммунология
    2001, №2, ее. 17-20.
  5. Каспаров А.А. — Офтальмогерпес, — М., Медицина, 1994, с. 223.
  6. Ляшенко В.А. Иммунология, 1997, 36, ее. 4-7.
  7. МарченкоЛ.А. «Materia Medica», 1996, N 2(10), се. 53-73.  
  8. BarinskyI.F. — SovMed.reviews, 5 1993, pp. 1-21.
                11. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. и др. — Терапевтические
    действие вакцины как средство иммунокоррекции при хронических вирусных
    инфекциях — Иммунология, 2003. т.24, № 6, стр. 356-359. 

Другие статьи

Обязательная маркировка лекарственных средств

В рамках подготовки к введению обязательной маркировки лекарственных препаратов для медицинского применения средствами идентификации, компания АО «ФИРМА «ВИТАФАРМА» провела полномасштабное тестирование собственной системы по сериализации и агрегации продукции под максимальными нагрузками. В течении 3х дней отрабатывались различные сценарии  работы оборудования, проверялось взаимодействие производственных и складских комплексов, проводилось дополнительное обучение персонала. По результатам тестирования хотелось бы выразить благодарность всем сотрудникам компании, […]

Читать статью
АО «ФИРМА «ВИТАФАРМА»

Компания АО «ФИРМА «ВИТАФАРМА», производящая лекарственные средства, одна из первых приняла на себя удар текущей пандемии, как и весь фармрынок . Несмотря на резкий обвал рубля, нарушении логистических цепочек, нехватки на рынке базовых защитных средств (перчатки, маски, дез. средства), руководство компании смогло в кратчайшие сроки обеспечить производство всем необходимым сырьем и продолжила выпуск жизненно важных […]

Читать статью
Дисбактериоз. Микрофлора в опасности.

Микрофлора, находящаяся в полостях человеческого организма не случайна. Она выработана в процессе эволюции, является нормальной защитной флорой, а ее нарушение приводит к снижению резистентности организма. О дисбактериозе – нарушении нормальной микрофлоры организма – заговорили сравнительно недавно – несколько десятков лет назад. А существовал он всегда. Дисбактериоз – не местное, а общее заболевание, лежащее в основе […]

Читать статью
Герпесвирусные инфекции

Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями (ВПГ). Герпесвирусы (ГВ) широко распространены у людей, они способны поражать практически все органы и системы организма человека. Герпесвирусная инфекция  буквально захлестнула всю планету! После проникновения в организм, вирус попадает в нервные ганглии, где в дальнейшем пожизненно персистирует и избавиться от него не возможно […]

Читать статью

Вы являетесь специалистом?