Самойленко И.И., Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Тищенко А.Л. ФГБУ ФНИЦЭМ им. H.Ф. Гамалеи МЗ РФ; РУДН, Москва.
Лечение и профилактика рецидивов хронических вирусных заболеваний является актуальной проблемой медицины 21 века.
В настоящее время, в арсенале практической медицины при лечении герпетических инфекций особое место занимают препараты интерферона, обладающие как противовирусной, так и иммуномодулирующей активностью. Интерфероны (ИФН), как факторы защиты организма и медиаторы иммунных реакций, обладают весьма широким спектром лечебного и профилактического действия.
ИФН были открыты английскими учеными Айзексом и Линденманом в 1957 г., как белки, определяющие феномен интерференции, заключающийся в невосприимчивости организма к повторному заражению вирусом. Препараты ИФН образуют группу лекарственных средств, в основе которых, лежат структурные аналоги последовательности биологически активных гликопротеидов, секретируемых самой клеткой организма в процессе защитной реакции на поступающую чужеродную информацию — вирусы, бактерии. Изучено около 20 ИФН, которые различаются по биологической активности, структуре, происхождению и делятся на три основных типа (α, β, γ). Все они относятся к классу индуцибельных белков и представляет собой гликопротеиды с молекулярной массой 20-30 кД.
В настоящее время сформировалось представление о многокомпонентной системе ИФН, которая функционирует в организме как интегральная часть иммунной системы. Необходимо отметить активное участие ИФН, совместно с другими цитокинами, в запуске и интенсификации механизмов, как специфического иммунитета, так и самой ранней стимуляции неспецифических факторов защиты — активации фагоцитоза, нормальных киллерных клеток, ингибирования внутриклеточной репродукции вирусов. Противовирусное действие ИФН реализуется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью нескольких ферментов и ингибиторов, приводящих к разрушению чужеродной генетической информации.
ИФН отменяют супрессию вируса на Т — клеточное звено иммунитета и тем самым нормализуют иммунный статус организма. При некоторых дисфункциях иммунитета, проявляющихся нарушением субпопуляционного состава, ИФН восстанавливают соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров.
Они могут оказывать активизирующее воздействие на Т-хелперы, а последние стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов с последующей секрецией специфических антител.
Система ИФН включает в себя сами ИФН, гены ИФН и их репрессоры, специфические клеточные рецепторы и активируемые при взаимодействии ИФН с этими рецепторами ферментные системы.
Распознавая и отличая вирусные РНК от клеточного генетического материала, ИФН блокируют сборку вирус-специфических белков, осуществляя принцип универсального противовирусного действия в организме. ИФН действуют посредством регуляции синтеза нуклеиновых кислот и белков, активируя синтез ферментов и ингибиторов, блокирующих трансляцию вирусных и РНК. ИФН, как правило, не спасает клетку, уже пораженную вирусом, но предохраняет соседние клетки от вирусной инфекции. Существенный вклад в реализацию антивирусных эффектов ИФН могут вносить антипролиферативные и иммуномодулирующие свойства этих биологически активных медиаторов. Имеет место блокирование пролиферации вирус — инфицированных вирусом клеток и настройка практически всех звеньев иммунной системы на элиминацию возбудителя. Взаимодействие ИФН со специфическими клеточными рецепторами вызывает физико-химические и конформационные изменения мембраны клетки, индуцирующие через систему внутриклеточных сигналов синтез ряда белков, часть которых напрямую связана с наведением антивирусного состояния.
Очень важно, что ИФН являются естественными факторами защиты, т.е. вырабатываются самим организмом человека при его контакте с возбудителями различных инфекций. Поэтому, применение препаратов ИФН чрезвычайно физиологично и редко может вызывать побочные эффекты, являясь универсальным фактором неспецифической резистентности. Именно иммуномодулирующая и противовирусная активность ИФН явилась основанием для появления в практической медицине лекарственных препаратов, содержащих ИФН. На первом этапе это были препараты лейкоцитарного ИФН, получаемого из донорской крови. В настоящее время на фармацевтическом рынке преобладают препараты рекомбинантных ИФН. Генно-инженерные технологии, обеспечивают получение в больших количествах препарата, соответствующего одному конкретному субтипу ИФН.
Важнейшим преимуществом рекомбинантного ИФН перед натуральным из крови (лейкоцитарным) является биологическая безопасность — отсутствие опасных возбудителей болезней, передаваемых через кровь: СПИД, гепатиты и т.д.
В последние годы в клинической практике используется достаточно много рекомбинантных ИФН, обладающих высокой эффективностью: реаферон, интрон А, реальдирон и др., которые при парентеральном введении в высоких дозах вызывают ряд побочных эффектов: гриппоподобные состояния, потерю аппетита, нейропатии. Пути к преодолению этих осложнений при интерферонотерапии лежат в разработке комплексных лекарственных форм, позволяющих устранить побочные эффекты, отмечаемые при парентеральном введении, снизить курсовую дозу, пролонгировать действие препарата.
Суппозитории «Гиаферон» представляют собой новую лекарственную форму, выпускаемую ЗАО «Фирма «Витафарма». В состав препарата входит человеческий рекомбинантный ИФН-а2в и гиалуронат натрия.
Предлагаемая лекарственная форма — свечи — наиболее безопасный, безболезненный способ введения лекарства в организм. Известно, что в прямой кишке процессы всасывания происходит наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты. Обеспечивается быстрая доставка действующих веществ в кровоток, а также мягкость и достаточная длительность их действия. При таком способе введения удается избежать ряд побочных эффектов, наблюдающихся при инъекции ИФН. Локальное повышение концентрации препарата в физиологических жидкостях важно также при назначении свечей гинекологическим больным вагинально.
С целью усиления положительных механизмов фармококинетики: снижение побочных и токсических эффектов пролонгирования действия и усиление иммуномодулирующей активности автором и разработчики препарата Гиаферон ввели в состав препарата биополимер — гиалуронат натрия в терапевтической дозировке.
Гиалуроновая кислота (ГК) широко распространена в тканях, присутствует в высоких концентрациях в синовиальной жидкости, стекловидном теле глаза, пуповине, коже. Являясь основным структурным элементом соединительной ткани человека, она обеспечивает равномерное пролонгированное проникновение ИФН в кровоток.
Сейчас ГК считается одним из лучших носителей для лекарственных средств и активным иммуномодулятором.
ГК — анионный линейный полисахарид, состоящий из чередующихся остатков Д — глюкуроновой кислоты и N — ацетилглюкозамина, относящийся к мукополисахаридам. Несмотря на кажущуюся простоту строения ГК существенно отличается от других молекул гликозаминогликанов по своим размерам, физико-химическим свойствам, особенностям синтеза. ГК является амфифильным соединением, проявляющим не только гидрофильные, но и гидрофобные свойства.
За счет специфических взаимодействий белки фиксируют ГК, что играет важную роль в формировании перицеллюлярной оболочки, а также вовлекают ГК в воспалительный процесс, клеточное деление, заживление ран .и другие биологические функции.
При заживлении ран ГК связывается с фибриновой сетью, образуя переходный матрикс, который стимулирует активацию гранулоцитов, макрофагов и фибробластов.
Известно, что при подкожном или внутрисуставном введении ГК создает депо препарата в месте инъекции и, постепенно разорбируясь, освобождает лекарство, улучшая его фармакологический профиль и предупреждая развитие возможных побочных реакций. Такая стратегия уже применяется в клинической практике для противовоспалительных средств, антибиотиков, белков, пептидов.
В литературе имеются данные об использовании ГК и составов, содержащих ГК в качестве иммуномодуляторов. Применение ГК позволяло сохранить аутогенную ткань, являющуюся мишенью — аутореактивных Т-лимфоцитов. Кроме того, наблюдается уменьшение воспаления, отека, освобождения цитокинов, обусловленного активацией Т-лимфоцитов.
Значительный интерес при создании комплексных противовирусных препаратов, содержащих ГК, имеет получение экспериментальных материалов о характере влияния ее на иммунную систему. Нами изучалось иммуномодулирующее действие ГК по влиянию на спонтанную и митогениндуцированную пролиферацию лимфоидных клеток в реакции бласттрансформации силеноцитов мышей. При высеве клеток в среду роста добавляли неспецифические антигены: нитогены (КонА, ФГА, PWM) и ГК в разных концентрациях (0,01 %; 0,1%; 0,2%; 0,5 %; 1 %).
В результате проведенных исследований показано, что ГК обладает разной степенью выраженности митогенной активности. Наиболее выраженный митогенный эффект обнаружен у ГК в концентрации 1 % и несколько меньше у ГК 0,5 % и 0,1 %. ГК (0,5 %), статистически достоверно усиливала ответ как В, так и Т-лимфоцитов на воздействие всех используемых в работе митогенов.
Комбинированное использование индуктора ИФН полудана с 1 % и 0,5 % ГК приводит к статистически достоверному снижению ответа Т и В-лимфоцитов на соответствующие митогены по сравнению с результатами, полученными при использовании изучаемых препаратов в отдельности.
Таким образом, нами установлено, что ГК оказывает влияние на спонтанную и митоген-индуцированную пролиферативную активность лимфоидных клеток.
На модели генитального герпеса у самцов морских свинок нами впервые была изучена эффективность сочетанного использования ГК и герпетической вакцины.
У инфицированных животных, не получавших лечения, типичные местные проявления генитального герпеса (отечность, везикулярные высыпания) развивались через 24-48 ч после заражения. Использование герпетической вакцины в моноварианте и в сочетании с ГК оказывало на течение генитального герпеса положительное действие разной степени выраженности. Наибольший эффект был достигнут в группе животных, иммунизированных герпетической вакциной в сочетаницс ГК. При такой схеме введения комплексного препарата наблюдалось статистически достоверное снижение суммарного индекса выраженности симптоматики и средней продолжительности заболевания. Анализ экспериментальных данных позволил сделать заключение о том, что ГК оказывает потенцирующее действие на герпетическую вакцину и выработку специфических вируснейтрализующих антител.
Использование вакцины в сочетании с ГК предотвращало развитие генерализованной герпетической инфекции у инфицированных животных, обеспечивая их 100 % выживаемость и относительно более легкое течение патологического процесса.
Как видно, большое количество данных литературы и наши собственные исследования свидетельствуют о безусловной перспективности применения ГК в современной фармации и медицине. Примечательно, что в разработке комплексных препаратов для лечения герпетической инфекции ГК обоснованно уделяется большое внимание. Это представляет значительный интерес в плане сочетанного применения интерфероне и вакцинотерапии у больных с хроническими герпетическими заболеваниями.
Гиаферон — комплексный препарат, выпускаемый в свечах, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон — а 2в и гиалуронат натрия в терапевтической дозировке.
С целью решения вопроса о внедрении в медицинскую практику была изучена эффективность и переносимость препарата Гиаферон (ЗАО «Фирма «Витафарма») в терапии хронической рецидивирующей герпетической инфекции.
В программе клинических испытаний предусматривалось также определение влияния изучаемого препарата на клинико-терапевтические показатели при лечении герпес-вирусной инфекции — продолжительность периода высыпаний, сроки лечения, заживления, частоту рецидивов, длительность периода ремиссии и т.п. В испытаниях участвовали 60 пациентов с установленным диагнозом хронической рецидивирующей герпетической инфекцией в стадии обострения с преимущественной локализацией высыпаний в области гениталий и на коже.
Все больные распределялись рандомизировано по мере поступления на 2 группы: опытная, получавшая Гиаферон, и контрольная, получавшая препарат Виферон, являющийся аналогом Гиаферона, который также содержит в своем составе рекомбинантный ИФН-а 2 в.
Пациентам вводили ректально свечи 2 раза в день после установления клинически и лабораторно диагноза герпетической инфекции в стадии обострения. Продолжительность лечения составляла 10 дней; курсовая доза — 20 свечей.
В результате проведенных клинических испытаний, установлено, что ректальные применение препарата Гиаферон, содержащего 500 000 ME ИФН-а2в и гиалуронат натрия в терапевтической дозе, не вызывал&^каких-либо общих и местных токсических реакций. Напротив, зуд, жжение, боль в очаге воспаления уменьшались уже в течение 1-2 суток после начала применения препарата. У всех пациентов, применявших свечи Гиаферон, не было зарегистрировано повышения температуры, головокружения, нарушения физиологических отправлений и пр. Биохимические показатели крови и мочи также не превысили допустимых пределов. Ни один из пациентов не выбыл из исследования по причине индивидуальной непереносимости препарата Гиаферон. Особо следует отметить тот факт, что не было зарегистрировано ни одной аллергической реакции у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом.
У 11 % больных, получавших Гиаферон, отмечали сокращение продолжительности высыпаний с 7-10 дней до 4-5 дней. Наряду с исчезновением жалоб на субъективные ощущения в зонах поражения кожи и слизистых констатировали полное купирование рецидива, т.е. элиминацию объективных проявлений воспалительного процесса.
Наблюдение в течение 6 месяцев после начала лечения продемонстрировало отсутствие рецидивов заболевания у большинства больных, при том, что частота обострений составляла ранее в среднем 6 раз в год. На фоне лечения иммуномодулятором Гиаферон отмечали достижение длительной и стойкой ремиссии у 12 % пациентов с генитальной формой герпетической инфекции и у 66 % больных с орофациальной формой.
Синтез альфа и гамма-ИФН у обследованных больных хронической рецидивирующей герпетической инфекцией был достоверно снижен по сравнению с нормой. На фоне проводимой иммуномодулирующей терапии препаратом Гиаферон отмечали нормализацию уровня продукции альфа-ИФН при вирусной индукции у 73 % пациентов и гамма-ИФН у 76 % пациентов при индукции митогенами.
У больных с генитальной формой герпетической инфекции исследовали соскоб из уретры методом ПЦР, определяя наличие вируса герпеса 1 и 2 типов, а также некоторых других возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Полученные результаты представлены в таблице.
Таблица. Результаты лечения препратом «Гиаферон» больных с различной инфекционной патологией
| Инфекция
|
Число пациентов, в материале которых обнаружено | |
| До лечения | После лечения | |
| Herpes simplex virus 2 | 18 | 4 |
| Herpes simplex virus 1 | 2 | 0 |
| Ureaplasma urealyticum | 4 | 0 |
| Chlamydia trachomatis | 5 | 0 |
| Mycoplasma genitalium | 11 | 3 |
| Gardnerella vagirtalis | 10 | 2 |
Как видно из таблицы у больных, получавших Гиаферон, наблюдали значительное уменьшение количества вируса герпеса в урогенитальном соскобе. Параллельно отмечается исчезновение лабораторных признаков урогенитального хламидиоза, уреаплазмоза, снижение показателей микоплазмоза и гарднереллеза на фоне этиотропного лечения. Таким образом, для лечения оппортунистических урогенитальных инфекций показано применение Гиаферона ректально (по 1 свече 2 раза в день, на курс лечения 20 свечей в течение 10 дней) в сочетании с антибиотиками или другими этиопатогенетическими средствами.
Результаты клинического изучения свидетельствуют, что препарат Гиаферон обладает как хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов, так и выраженной лечебной эффективностью.
Выводы и рекомендации
- Исходя из лабораторных и клинических испытаний препаратГиаферон (свечи) является эффективным средством лечения больных срецидивирующей формой герпетической инфекции. Применение препарата позволило достичь клинического излечения у 77 % больных с генитальной формой и 75 % больных с орофациальным герпесом. Использование Гиаферона достоверно уменьшает степень выраженности субъективных проявлений инфекционного процесса, что способствует улучшению качества жизни пациентов. Иммуномодулятор Гиаферон приводит к наступлению периода ремиссии сроком не менее 6 месяцев у 70 % больных с генитальной и орофациальной формой герпетической инфекции.
- Ректальное использование препарата Гиаферон хорошоjпереносится пациентами и не вызывает местно-раздражающей или любой другой системной реакции, которую можно было бы отнести к токсическим или другим неблагоприятным влиянием препарата на организм человека.Гиаферон — нетоксичен, ареактогенен и абсолютно безопасен, включая больных с отягощенным аллергоанамнезом.
З.Для лечения обострения хронической рецидивирующей герпетической инфекции следует применять препарат Гиаферон в дозе 500 000 ME ректально. Рекомендуемая схема предусматривает использование свечевой формы 2 раза в сутки, продолжительность лечения составляет 10 дней.
Литература
- Самойленко И.И., Федорищев И.А. Перспективы получения
высокоэффективных лекарственных средств с гиалуроновой кислотой,
Вестник НМТ, 1996, 3: 82-83.
- Бычков С.М., Кузьмина С.А. Биологическая роль гиалуроновой кислоты
(обзор). //Успехи современной биологии. — 1986. -т. 101.-Вып.4.-с.19-32.
- Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. Справочник Врача//М.-
«Триадс-х»-2002.
- Ершов Ф.И. Системы интерферона в норме и патологии. Издательство
Медицина. Москва. 1996. 370 с.
- Баринский И.Ф., Самойленко И.И., Алимбарова Л.М. и др.
Моделирование свечевой формы индуктора интерферона полудана и 1
потенцирование его применения гиалуроновой кислотой. В сборнике
Моделирование и прогнозирование заболеваний, процессов и объектов —
Самара, 1998. стр. 14-15.
- Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М. и др. Разработка свечевой формы
индуктора интерферона полудана и потенцирование его действия
гиалуроновой кислотой. 1999. т.44, № 5, стр.237-240.
- Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. и др. — Терапевтические
действие вакцины как средство иммунокоррекции при хронических вирусных
инфекциях — Иммунология, 2003. т.24, № 6, стр. 356-359.
Разработка Маркетингового Агентства MokYou