К вопросу о рациональной терапии герпесвирусной инфекции.

Алимбарова Л.М.

К вопросу о рациональной терапии герпесвирусной инфекции.

ФГБУ «ФНИЦ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ, 123098, Москва

Герпесвирусная инфекция (ГИ) является одним из наиболее распространенных и социально-значимых инфекционных заболеваний человека. Возбудителем болезни является вирус простого герпеса (ВПГ) – ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae. Выделяют 2 серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 типа и ВПГ-2 типа. В России одним или несколькими серотипами ВПГ инфицировано около 80% населения.

ГИ является антропонозной инфекцией, источником которой являются вирусоноси-тели и больные с явными, стертыми или бессимптомными формами заболевания. В настоящее время отмечается быстрый рост распространенности ГИ, причиной которого являются высокая восприимчивость всех возрастных групп населения к ВПГ и биологи-ческие особенности возбудителя: легкость механизма передачи вируса в популяции, пан-тропность, склонность к персистенции. Длительная персистенция вируса в организме человека вызывает подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы и способствует формированию вторичного иммунодефицитного состояния, индуцирующего хронизацию болезни с рецидивирующим течением. При этом иммуно-дефицит может быть не только результатом длительного взаимодействия вируса с макро-организмом, но и фактором, приводящим к реактивации вируса. Следует отметить, что реактивация латентного вируса возникает на фоне триггерных факторов, индиви-дуальных для каждого больного. К факторам, способствующим манифестации ГИ, отно-сятся: переохлаждение, перегревание, гиперинсоляция, нервно-эмоциональный стресс, медицинские и косметологические манипуляции. Фоновые и сопутствующие эндокринные, онкологические, инфекционные заболевания, прием иммунодепрессантов также могут быть причиной периодически возникающих рецидивов. Рецидивирующая форма заболевания наблюдается в среднем у 12-25% инфицированных людей.

Вирусы простого герпеса способны вызывать у человека поражение как отдельных органов и систем, так и развитие системных заболеваний. Основными клиническими фор-мами ГИ являются: герпетическое поражение слизистых оболочек и кожных покровов (стоматит, фарингит, герпес губ, лица, рук), глаз (кератит), урогенитальных органов (генитальный герпес, уретрит, цервицит), внутренних органов (эзофагит, гепатит, гломерулонефрит), центральной и периферической нервных систем (менингит, энцефа-лит). Наиболее частыми формами ГИ являются поражения слизистых оболочек и кожных покровов различной локализации, типичным проявлением которых является возник-новение на фоне ограниченного отека и гиперемии сгруппированных везикул с прозрач-ным серозным содержимым. Высыпаниям, как правило, предшествуют симптомы-предвестники: субъективные ощущения жжения, зуда, болезненности в месте будущих высыпаний. Часто наряду с локальными отмечаются системные симптомы: повышение температуры тела, головная боль, слабость, миалгии, регионарный лимфаденит. В России герпетическое поражение кожи встречается у 15% населения, генитальный герпес – у 6-10% взрослых.

Клиническая картина ГИ может значительно варьировать в зависимости от серотипа вируса, от механизма заражения, локализации патологического процесса и его распро-страненности, возраста больных, их преморбидного фона, состояния иммунитета. ГИ может протекать в острой, иннапарантной, латентной и хронической формах. У 30% инфицированных людей заболевание протекает в субклинической или атипичной формах. При этом именно пациенты с атипичным течением заболевания или асимптомным выделением вируса являются основным резервуаром инфекции.

При снижении иммунореактивности организма, особенно у лиц с дефектами в клеточном звене, ВПГ-1/-2 могут выступать в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к развитию генерализованной или диссеминированной форм заболевания, с необычными клиническими проявлениями, длительным и тяжелым течением, а также к летальному исходу.

В свете выше изложенного понятен интерес практических врачей к проблеме рациональной терапии ГИ. Тактика терапии ГИ направлена на купирование клинических симптомов заболевания, устранение субъективных ощущений, сокращение продол-жительности рецидива и экскреции вируса, профилактику рецидивов, предупреждение передачи возбудителя инфекции, коррекцию иммунитета. При лечении ГИ используют лекарственные средства с различным механизмом действия и профилем активности, воздействующие на возбудитель болезни (этиотропная терапия) и на макроорганизм (патогенетическая, иммунокорригирующая и симптоматическая терапия) (1,2). При назначении препаратов учитывают патогенетические особенности, форму, фазу, тяжесть заболевания, сроки проведения терапии, состояние иммунитета у больного. В зависимости от конкретной клинической ситуации применяют различные схемы лечения (эпизодическое лечение, длительное супрессивное лечение, комплексное лечение).

Этиотропная терапия ГИ предусматривает применение противовирусных препаратов, обладающих прямым противовирусным действием и нарушающих различные фазы репродукции вируса. К основным этиотропным средствам для лечения ГИ относятся близкие по структуре препараты из группы ациклических нуклеозидов – ацикловир (АЦВ) и его производные – валацикловир (Валтрекс), пенцикловир и фамцикловир (Фамвир) (1). АЦВ — синтетический аналог дезоксигуанозина, является родоначальником этиотропных противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Все аналоги нуклеозидов имеют сравнимый механизм действия и клиническую эффективность, ингибируют синтез ДНК у вирусов герпеса, находящихся в стадии репродукции, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии; обладают очень низкой токсичностью, так как не действуют на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивны в здоровых клетках. Применение этиотропных препаратов предусматривает либо их эпизодическое назначение коротким курсом (5-10 дней) при манифестации вируса, либо ежедневный прием в течение нескольких месяцев или лет, предотвращающий развитие рецидивов. Общим недостатком ациклических нуклеозидов является их неспособность полностью элиминировать вирус из организма, предотвращать рецидивы заболевания и инфицирование родственным или новым типом вируса, корригировать показатели иммунитета. Нельзя не сказать, о появлении штаммов ВПГ, резистентных к АЦВ. В литературе имеются противоречивые данные относительно уровня резистентности ВПГ к этиотропным препаратам. По данным исследований, проведенных в Англии и США у иммунокомпетентных пациентов (с рецидивирующим ГГ, кератитом, генерализованной ГИ), получавших АЦВ эпизодически, уровень резистентности изолятов ВПГ к АЦВ составляет 0,1 – 6,4%. Относительно высокий уровень резистентности к АЦВ установлен у изолятов ВПГ-1. У иммунокомпетентных лиц, получавших АЦВ повторно или в режиме длительной профилактической или иммуносупрессивной терапии, уровень резистентности выше и составляет 6,0% -17,0%, у лиц с умеренной степенью иммунодефицита — 3,5% — 10%, у ВИЧ-положительных пациентов — 3,5% — 17,0%; у реципиентов органов и тканей – 2,5% — 10,0%, у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток – 4,1% — 36,0%. В большинстве клинических АЦВ — резистентных изолятов, полученных от больных с разными формами ГИ, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы, либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.

Среди ингибиторов с иным механизмом действия следует упомянуть фоскарнет –аналог пирофосфатов; алпизарин — ингибитор растительного происхождения на основе мангиферина вещества ксантоновой природы, получаемого из листьев манго; аллокин-альфа (алломедин) – синтетический аналог цитокинподобного пептида аллокина, полученного из насекомых.

Иммунокорригирующая терапия ГИ и профилактика рецидивов заболевания предус-матривает использование препаратов, относящихся к разным фармакологическим групп-пам, в том числе тимусного (Т-активин, тималин) и костномозгового (миелопид) происхождения, синтетических аналогов эндогенных веществ (иммунофан). В ком-плексной терапии ГИ широкое применение получили интерфероны (ИФН) и индукторы эндогенного интерферона, действие которых направлено на активацию естественного иммунитета, системы цитокинов, фагоцитоза. Применение ИФН и его индукторов показано как при сдвигах в системе иммунитета в целом, так и при нарушениях механизмов местного иммунитета. Необходимо отметить, что природный (человеческий лейкоцитарный ИФН) и рекомбинантный ИФН (человеческий ИФН-альфа-2b — реферон, риальдерон) наряду с иммуномодулирующей активностью обладают выраженной про-тивовирусной активностью. ИФН оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусам и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на ингибицию репродукции вирусов внутри клеток или уничтожение инфицированных вирусом клеток. Системное применение препаратов ИФН сопровождается развитием резистентности к применяемым дозам и рядом побочных эффектов, ограничивающих их применение. Лишены вышеперечисленных недостатков индукторы ИФН, типичными представителями которых являются: природные полимеры дс-РНК — ридостин, ларифан (мазь, р-р для п/к введения ), низкомолекулярные природные растительные полифенолы (кагоцел, мегасин), синтетические высокомолекулярные полимеры (полудан), синтетические низкомолекулярные флюореноны — циклоферон, неовир, амиксин и др. Имея основные свойства ИФН, индукторы не обладают антигенностью, даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии и связанных с ней побочных эффектов. Возможно использование ИФН и его индукторов в виде инстилляций, инъекций, суппозиторий, мази.

ИНФ и его индукторы хорошо сочетаются с противовирусными химиопрепаратами, иммуномодуляторами, вакцинами. Многочисленными исследованиями, выполненными в ведущих научных центрах России и за рубежом, было показано, что сочетанное примене-ние ИФН и его индукторов с АЦВ, вакцинами приводит к синергидному и потенцирующему эффекту.

В терапии ГИ могут применяться специфические гамма- и иммуноглобулины: препараты человеческого нормального иммуноглобулина, высокотитражные сывороточ-ные иммуноглобулины, иммуноглобулины для внутривенного введения (интраглобин, пентаглобин), свечевые формы иммуноглобулинов (КИП). Следует отметить, что в настоящее время препараты иммуноглобулинов относят к группе этиотропных средств.

Для профилактики рецидивов применяются специфические вакцинные препараты. Одним из таких препаратов является инактивированная культуральная дивакцина Витагерпавак («Фирма «ВИТАФАРМА», г.Москва), предназначенная для системного курсового в/к введения для профилактики рецидивов ГИ, обусловленной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов. Вакцинацию с помощью вакцины Витагерпавак проводят пациентам в фазу ремиссии (пятикратно, с интервалом в 10 дней, по 0,2 мл в/к), ревакцинацию через 6 месяцев. Анализ эффективности применения вакцины «Витагерпавак», проведенный в амбулаторно-поликлинических условиях у 54 пациентов в возрасте от 18 до 59 лет, в том числе у 27 больных с генитальным герпесом (ГГ) и у 27 больных с другими формами ГИ, показал достоверное снижение числа и продолжительности рецидивов, а также удлинение сроков ремиссии на фоне вакцинации у 87% больных. Полное отсутствие рецидивов было отмечено у 45% больных. Изучение реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых в разные сроки до и после вакцинации показало увеличение уровня специфической Т-киллерной активности лимфоцитов и активности NK – клеток в среднем в 3 раза более чем у 67% больных на фоне неизменно высокого уровня В-клеточных реакций. Применение вакцины Витагерпавак сопровождалось значительным иммунокорригирующим эффектом, приводящим к снижению степени иммунных расстройств с 3-ей и 2-ой степени до 1-ой степени. После окончания вакцинации у всех больных отмечено прекращение вирусемии по данным ПЦР. Эффективность и безопасность ее использования в терапии рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек подтверждается также и другими исследователями.

С целью повышения эффективности вакцинации возможно применение вакцины с индукторами ИФН (полуданом, циклофероном, амиксином), препаратами ИФН (гиафероном). Комбинированная терапия экономически доступна практически для всех пациентов.

Патогенетическая и симптоматическая терапия ГИ направлена на восстановление нарушенных функций организма и профилактику осложнений. При необходимости в схему лечения включают применение анальгетических, противовоспалительных, жаро-понижающих, антигистаминных средств, витаминных, ферментных препаратов, пробиотиков (ацилакт, бифидумбактерин), растительных адаптогенов с учетом возраста больных и характера сопутствующих заболеваний.

Таким образом, широкий спектр лекарственных средств позволяет проводить комплексное лечение больных с ГИ по современным, рациональным и индивидуализированным схемам, повышая приверженность пациентов к терапии и улучшая показатели качества жизни.

ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздрава РФ» — www.mednet.ru

Еевропейские стандарты диагностики и лечения заболеваний передаваемых половым путем. – Медицинская литература, 2006; 272.

Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях.- Руководство для врачей. М.:ГЭОТАР-Медиа,2007; 363.

Исаков В.А., Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. Герпесвирусные инфекции человека. – руководство для врачей. Спб.:СпецЛит, 2006; 303.

Bacon T. H., Levin M. J., Leary J. J. et.al. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16:114–128.

Agut H., Boutolleau D., Deback C. et al. Testing the susceptibility of human herpesviruses to antivirals. Future Microbiol 2009; 4: 1111–1123.